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精華看點 奧拉帕利在中國獲批用于鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療，無論是否攜帶BRCA突變，患者均可能獲益?；颊邿o進展生存期延長了近2倍，疾病進展或死亡風險下降了65%! 美國FDA已批準奧拉帕利的新適應癥，用于治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌。使用奧拉帕利治療，患者降低了42%的腫瘤進展或死亡風險。 奧拉帕利目前分膠囊和片劑兩種制型，推薦服用劑量不相同：膠囊每次400mg，片劑每次300mg，均是每日2次。片劑制劑將惠及更多患有鉑敏感復發性卵巢癌的女性。 孟加拉生產奧拉帕利仿制藥的當地兩家藥企規模和質量有別，甚至有小作坊產品，盡管價格都十分低廉，但如個人購買自用，仍需貨比三家，謹慎選擇。 （一） 奧拉帕利(Olaparib，又譯為：奧拉帕尼)是一款PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)抑制劑，能夠阻斷DNA酶，使癌細胞內的DNA難以修復，從而導致細胞死亡，延緩或阻斷腫瘤發展。 奧拉帕利是全球首個(2014年12月)獲得美國FDA審批通過用于治療復發性卵巢癌的PARP抑制劑。臨床試驗結果顯示，奧拉帕利治療組獲得了長達19.1個月的無進展生存期，延長了近2倍，疾病進展或死亡風險下降了65%。無論是否攜帶BRCA1/2突變，患者均可能獲益。 2018年1月，美國FDA批準了奧拉帕利的新適應癥，用于治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌。這是PARP抑制劑首次被批準用于治療乳腺癌。
臨床試驗結果表明，與化療組相比，奧拉帕尼組顯著延長了乳腺癌患者的無進展生存期(PFS)，將疾病進展或死亡風險降低了42%(中位7.0 vs 4.2個月)，客觀緩解率達到了52%，而化療組的客觀緩解率僅為23%。 2018年5月，歐洲藥品管理局批準奧拉帕利新的片劑制劑將劑量從每日一次，每次8粒膠囊(400毫克)，減少到每日2次，每次300mg。這將惠及更多患有鉑敏感復發性卵巢癌的女性。 2018年8月，中國藥監局正式批準奧拉帕利在中國上市(商品名：利普卓)，用于治療鉑敏感復發性卵巢癌維持治療，無論BRCA突變與否。 過去三十年中，中國卵巢癌的治療方案一直缺乏新的進展，仍以手術和化療為主。奧拉帕利成為在中國上市的首款PARP抑制劑，填補了國內卵巢癌靶向治療領域近30年的空白。 數據顯示，中國每年新發卵巢癌患者約5.2萬例，死亡約2.2萬例。在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，位居第三位，約70%的卵巢癌患者確診時已是晚期。 (二) 根據FDA批準的適應癥和臨床試驗數據，我們歸納了奧拉帕利的用法用量，但需要提醒所有使用奧拉帕利的患者，一切治療還是應該以醫生的指導意見為主，推薦劑量不一定是每個人的最佳服藥劑量?；颊咴谑褂每拱┧幬锴白詈孟茸稍冡t生意見。如果在服藥期間出現了嚴重的副作用或者不適應該及時停藥就醫。 奧拉帕利的 適應癥: (1)適用于用于治療鉑敏感復發性卵巢癌維持治療，無論BRCA突變與否; (2)適用于治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌。 奧拉帕利的 用法與用量: (1)治療卵巢癌片劑推薦劑量為300mg/次，每日2次; (2)治療乳腺癌片劑推薦劑量為300mg/次，每日2次; (3)繼續治療直至疾病進展或不能接受的毒性; (4)對不良反應，可考慮治療劑量中斷或減低劑量。 特殊人群服用應注意： 哺乳母親停止奧拉帕尼治療或停止哺乳 常見副作用： 貧血、惡心、乏力、嘔吐、腹瀉、味覺障礙、消化不良，食欲下降、頭痛、肌痛、皮疹等。 （三） PARP抑制劑到底如何起效?又適合哪些患者呢?PARP抑制劑，顧名思義，是抑制PARP蛋白活性的靶向藥物。PARP蛋白是細胞內負責修復DNA突變的一類主要蛋白，是守護我們細胞健康的保護神。因此，PARP抑制劑能夠降低細胞修復DNA的能力，而它之所以對卵巢癌患者有效，是因為很多癌細胞比正常細胞更離不開PARP的功能。 為什么呢?因為很多的癌細胞由于基因突變，DNA修復能力已經減弱了。而減弱DNA修復能力對癌細胞來說是雙刃劍。一方面，它是優勢，讓癌細胞能更快地發生基因突變，進化得更快，更容易產生耐藥性。另一方面，它是劣勢，因為這類癌細胞如果再沒了PARP，就會導致徹底的DNA崩盤，會導致死亡。就像黑社會，一點混亂是優勢，徹底混亂也會崩盤。 因此，PARP抑制劑通過阻斷腫瘤細胞DNA修復路徑，用一種全新的機理殺死癌細胞。這個概念專業上叫做“合成致死”，也就是說由于基因A的缺陷，導致細胞對針對基因B的藥物敏感。 相反，正常細胞即使遇到PARP抑制劑后，由于還有別的蛋白能維持DNA修復能力，所以仍能比較正常地活下來。
最著名的DNA修復缺陷癌癥就是攜帶BRCA1/2基因突變的類型。值得一提的是，奧拉帕利批準的卵巢癌適應癥，并沒有要求患者有BRCA1/2突變。主要是因為臨床試驗顯示，用于卵巢癌輔助治療的時候，沒有BRCA1/2突變的患者也可能獲益。 從理論上講， PARP抑制劑不僅對卵巢癌和乳腺癌有效，還有別的擴展空間，因為有DNA修復缺陷的腫瘤廣泛存在，包括前列腺癌、輸卵管癌，肺癌、胰腺癌等。在臨床試驗中，奧拉帕利對攜帶BRCA突變的前列腺癌、胰腺癌等都展現了良好的效果。 毫無疑問，越來越多患者會從PARP抑制劑這類新藥中受益。讓我們期待聽到更多的好消息! （四） 奧拉帕利的顯著治療效果引起了世界眾多仿制藥廠的關注，但受制于專利限制，截止至目前，全球僅在孟加拉有兩家公司推出奧拉帕利的仿制藥。根據世界貿易組織WTO規定，孟加拉作為欠發達成員國家，獲得對發達國家醫藥產品和臨床數據專利保護的豁免，在國家有效監管下，可生產任一款世界新藥的仿制藥。
在孟加拉，最早推出奧拉帕利仿制藥的是一家名為Everest Pharmaceutical Ltd.(部分代購翻譯為：珠峰制藥)的空殼公司，本身沒有制藥廠，辦公場所也座落在孟加拉首都達卡市內一個偏僻貧民區的一棟僅幾十平方米小樓房里。對此，曾有中國患者到訪過該公司并對假藥廠進行了揭露。 制藥行業本身是一個技術、資金和人才密集型的行業，一個制藥廠需要投資少則上千萬多則數億美元，并且需要背靠一個強大而穩定的技術團隊作為支撐。這顯然不是一家小作坊式的所謂“制藥公司”能擔當的。至于這家公司的產品是怎么來的，只有天知、地知、他知了。 奧拉帕利仿制藥的另一家生產廠家是總部設在迪拜的大型跨國藥企——海灣制藥工業集團公司(Julphar Gulf Pharmaceutical Industries)在孟加拉國設立的子公司海灣制藥孟加拉公司(Julphar Bangladesh Ltd.)，商品名為Lynib，每盒120片，100mg。根據歐洲藥管局批準的片劑劑量，每日口服2次，每次服300mg(3片)，每盒可服20日。目前該產品已上市，價格不足歐美原研藥十分之一，十分亦親民。
根據美國FDA的規范，仿制藥在活性成分、給藥途徑、劑型劑量、使用條件和生物等效性上和原研藥完全一致，在臨床上可相互替代使用，但由于無需支付巨額研發或專利費用，其價格遠低于原研藥。仿制藥的上市，讓更多的患者能吃得起藥，治得起病，使更多的普通家庭患者受益。 海灣制藥 (Julphar)是一家大型跨國藥企，在全球擁有16家獲得國際認證的制藥基地，是中東和北非地區最大的制藥集團。公司總部在迪拜，由阿聯酋皇室投資和控股。公司持有4074種藥品注冊證書，每天生產藥品超過100萬盒。Julphar孟加拉公司是海灣制藥在孟加拉國設立的子公司和建設的生產基地。
據了解，海灣制藥(Julphar)孟加拉公司根據WTO專利豁免的授權規定，正生產多款世界抗癌新藥的仿制藥，如侖伐替尼(樂伐替尼)、卡博替尼、伊布替尼(依魯替尼)、奧希替尼、尼拉帕尼、艾樂替尼(阿來替尼)、布加替尼等。 作為一家全球化跨國制藥企業直接管理的制藥公司，海灣制藥(Julphar)孟加拉公司嚴格執行世界衛生組織GMP、美國FDA和TGA生產管理規范，迄今已獲得歐盟、阿聯酋、孟加拉、埃塞俄比亞、科特迪瓦等多個國家和地區監管機構的GMP認證。
目前，海灣制藥(Julphar)孟加拉公司已向中東、非洲、歐洲和拉丁美洲等100多個國家或地區出口了各種藥物，部分產品已被聯合國兒童基金會、無國界醫生組織等眾多國際人道主義組織列入藥品采購目錄。 目前，孟加拉登記在冊的制藥企業多達200多家，其中僅180多家藥廠正在正常運營。由于仿制企業眾多，質量參差不齊，特別是有的孟加拉企業渾水摸魚，自稱是仿制藥，產品卻來自空殼公司，本身就是“無資金、無技術、無工廠”的三無企業，其質量可想而知，所以患者最后買到手的到底是真藥還是假藥，難以判斷。 對于一些作坊式小型制藥公司，很可能其證書都是偽造的。真遇到問題，通過跨國購藥的患者外語水平、法律意識、醫學知識、費用等也都不足以支持跨國訴訟。因此，患者選擇像Julphar、Beacon等孟加拉知名藥企的產品，尤顯重要了。我們建議在購買時，多了解生產企業規模，是否擁有制藥廠等，再作出謹慎選擇。 |
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